Hello 大家好
欢迎收听硅谷101 我是泓君
今天我们继续来聊一聊减肥药
我们上一次聊减肥药是在2023年的12月份
当时的情况是诺和诺德出品的司美格鲁肽被抢断货
而礼来在采用跟司美格鲁肽不太一样的双靶向策略
成为当时全球市值最高的药企
可以说我们第一次聊减肥药已经是在第一代减肥药
司美格鲁肽与第二代减肥药替尔泊肽之间的一个过渡期
很巧我们今天再来聊减肥药的时候
我们发现绝大部分的药企都开始进入到这个领域了
也正是在第二代减肥药与第三代减肥药的交锋之际
比如说我们这期节目的第一次录制是在3月13号
那天罗氏宣布与丹麦药企Zealand
签订独家合作与许可协议
共同开发与商业化一款基于Amylin的减肥药产品管线
当时的潜在合作金额最高达到了53亿美金
预付款达到了16.5亿美金
是2025年跨国药企达成的最高预付款的交易记录
我们节目的第二次录制是在4月13号
通过这两次录制
我们在尝试回答如今减肥药是一个什么样的竞争态势
是如何从诺和诺德一家独大
到成为如今每个药企都想进入分一杯羹的混战局面
今天跟我在一起的主持人
是生物医药行业的长期从业者Yushan
Hello Yushan 你好
Hello 泓君 大家好
我们今天的嘉宾是生物医药行业的投资人郭霆
Hello 霆
大家好
感谢大家做客硅谷101
霆 你可不可以跟我们梳理一下
第一代减肥药诺和诺德旗下的司美格鲁肽
与第二代减肥药礼来旗下的替尔泊肽
它们整个的作用机制是什么
以及它们是如何进化的
我不妨先从过去十几二十年
从糖尿病出发到减肥药的开发历史中
其实有三代的演化
我们现在说的第一代的减肥药
在下面我说的这个历史里面
会是第三代里面的第一代
其实GLP-1是肠道分泌的一个很短的小多肽
最早大家用它来做糖尿病的治疗
在糖尿病治疗中
大家发现第一代的半衰期非常得短
所以科学家通过各种药物化学的手段
把它的半衰期延长
那就做成了一个第二代的长效版本
这样患者就不需要一天打一针
甚至一天打多针
他可以开始一周打一针
这个突破就让GLP-1药物的方便性上了一个新的台阶
同时也为后续进入大众消费市场打开了可能
但是这个一周打一针的糖尿病药
原地徘徊了十几年
它对于糖尿病的治疗效果取得了明显突破
但是对于体重的控制的突破
直到司美格鲁肽的出现
才进入了一个新的飞跃
这就是到了第三代的长效超强GLP-1
就是我们说的第一代的真正的减肥药
在减肥药的舞台上有两大主要机制
和两大新兴机制开始多种多样的竞争
这伴随着两大王者在PK
同时有一系列新的玩家涌入
我现在就来讲一讲
两大主要机制带着两个第二梯队机制是什么
第一个主要的机制就是我们刚才说的GLP-1
它是一个肠道分泌的短小的多肽
它在小肠被分泌出来以后
它就是一个分子
游离到全身
跟全身所有的器官对话
很长时间以来
大家认为它的作用可能是在代谢器官
比如说肝脏 肠道
但逐渐的
近年来大家越来越认为它的作用机制其实是在大脑
它指挥我们说“你吃饱了 不用再吃了”
这是GLP-1
肠道分泌的多肽有很多种
其实是一个药厂不断试错的过程
这是做药的一个难点
从第一性原理其实很难知道
一个多肽它其实究竟是怎么作用的
它非常的复杂
它就像神经网络一样
我们往往是在把它打进动物模型
甚至是要到进入人体实验才知道
肠道分泌的另一个多肽就被挖掘出来
发现它和GLP-1一块使用的时候
它的效果比GLP-1单药似乎好一丢丢
同时它的耐受性
引起呕吐 腹泻等等不良反应又轻了一丢丢
第二种多多肽的主要机制叫做GIP
所以两大公司是大家耳熟能详的
诺和和礼来
它们在这个舞台上已经双雄争霸了一百年
它们两家都在第二代的糖尿病药
就是长效GLP-1上
已经双雄争霸了相当长的一段时间
这时候诺和做出了一个划时代突破
推出了第一个第三代的GLP-1
高效 强效版本的长效GLP-1
这就是第一代的减肥药
对 我其实很好奇
就是你刚刚提到GLP-1它的作用机制
它从一天多针到一天一针
到长效超长版的GLP-1
到第一代减肥药司美格鲁肽
它中间的核心突破点是什么
它这个超长版我理解
就是指我们一周打一针就可以了
是的 它是一周打一针
但它其实是通过对于氨基酸它的化学成分的修饰
补充 更改它的具体的分子结构
让这个分子能够在体内的代谢和排泄降缓
天然的GLP-1在体内的作用其实非常的短
以至于它甚至没法成药
如果我们把人的GLP-1拿出来
重新灌入到一个健康人体内
它都没有办法成药
除非你不停地像一个泵一样地向他打
所以第一代是糖尿病效果没有很强
一天一针或一天多针
第二代糖尿病一周一针
但是效果不能够达到很强的减肥作用
到了第三代划时代版本的司美格鲁肽
糖尿病有用 一周一针
但同时它效果强到可以显著达到减肥作用
可以在肥胖人群里一年左右
可以让体重下降15% 20%
这个时候才真正打开了一个现象级别的减肥药的大门
理解了 非常清晰
其实我们刚刚提到了诺和诺德跟礼来
它们都是长久研发GLP-1的
为什么是诺和诺德先推出来了
是因为早期它在这种长效的GLP-1表现是更好的
它是研发驱动的吗
它是研发驱动的
我相信这背后有非常多的故事
其实这个突破还是相当偶然的
诺和在做司美格鲁肽
就是我们说的GLP-1超强效版的时候
也没有想到我把GLP-1的效果推到一定程度以后
它不仅（治疗）糖尿病的效果可以很好
同时可以把减肥的效果取得突破性的飞跃
其实在我们说的第二代的GLP-1药的时候
已经有一个药就是利拉鲁肽
可以达到减重5%左右的效果
这是FDA正儿八经批准的第一个减肥药
减重5%
远远强过以前减重1% 减重2%
但它还不足以成为一个现象级的减肥药
因为一个100公斤的人用了一年他减5公斤
他也许持续上控制一下
多运动一下 他很容易就超越5%
所以虽然第二代的利拉鲁肽已经获得了减肥药的批准
它已经在FDA的使用说明上有了减肥
当时这个产品没有形成广泛突破
这就有点像AI对吧 ChatGPT1.0 2.0
它的原理上已经具备了雏形
但得到它的3.0版才一下变成一个现象级的应用
因为它的技术指标到了那个程度
所以其实这两家不停地在迭代它的产品
但是是诺和的司美格鲁肽
第一次地把减重推到了15%左右的水平
15%就超过了绝大多数人
可以通过自我克制 意志力 节食 锻炼达到的效果
真正地成为一个药了
刚刚其实我们有提到两种作用机制
一种是GLP-1还有一种是GIP
接下来跟大家介绍一下GIP
以及礼来是怎么做出来替尔泊肽这款减肥药的
它在效果上有哪些进化
我们回到诺和
它推出了第一个划时代的减肥药产品司美格鲁肽
礼来就想 我怎么超越它
礼来也是一个在这个领域深耕100年的企业
它要超越诺和
仅仅去做一个相似的产品
对它来说是没有太大技术难度的
它是不满足的
它发现了我把GLP-1和另一个肠道分泌的多肽GIP同时给药
它不仅是两个并排给
而是我把两个做成一个分子给
一个双特异性的分子
它可以达到高于司美格鲁肽
高于GLP-1单药的效果
这就是礼来现在在市场上减肥药的王炸
它的化学名叫替尔泊肽
它的商品名有两种
一个是Zepbound
一个是Mounjaro
这两个商品名一个是用来糖尿病
一个是减肥
但总之这个产品就是第三代里面的3.1版的
它是一个双特异性的GLP-1和GIP
从临床数据上来看
它的减肥效果比司美格鲁肽好了相对明显
但又不是特别大的一截
大概司美格鲁肽可以在一年左右减15%
但是替尔泊肽可以在一年左右减20% 21% 22%
大概是这么个概念
同时它的副作用
呕吐 腹泻 恶心这些主要是胃肠道的不良反应
又轻了一丢丢
所以它不仅比司美格鲁肽的效果强一些
同时它的耐受性好一些
所以现在在美国市场上
这两个产品都上市以后
新增的增量患者的市场份额
开始比较显著地往礼来的替尔泊肽
就是我们说的GLP-1 GIP双特异性的分子倾斜
对 我们刚刚提到GLP-1还有GIP它的副作用
它有恶心呕吐
但是这类减肥药我理解
他们其实除了减掉脂肪的同时还会去减掉肌肉
现在有没有可以只减脂肪但是保留肌肉的这种减肥药的存在
还是说它只是药企的一个美好的愿景
它还只是药企在实验阶段的目标
有几个不同的途径来做这条路
一个我们要引入第三个机制叫Amylin
就是你在片头里提到的罗氏和Zealand
刚刚做了一个很大交易的第三个机制Amylin
它目前还比较早期
但是它有可能
只能说是在动物实验里面显示出了潜力
可以保存肌肉
另外有一些药企
它用一些更直接的方式
用对于肌肉的发育和肌肉的功能
直接有相关的一些作用机制
希望把它和GLP-1这类药物组合来用
一边减脂肪 一边能保存肌肉
这是另外一些药企所采用的办法
Amylin它现在在测试中
它的目标也是希望能够保存更多的肌肉
除了Amylin以外
一些其他的药企 它们也在研究
比如说除了这个GLP-1
除了Amylin以外的方式
也是能够保存肌肉的
也就是说现在方法有很多
它不仅仅只是有Amylin这一个办法
对 你提的这个问题非常的好
而且整个领域的想法
其实也不停地在演化
而且确实有一点混乱
如果你抓一个这个领域的专家
你今天问他和两年前问他
包括我相信两年以后问他
他给的答案可能都稍微不一样了
因为做药它到最后是一个实验科学
很难提前能逻辑上知道这个靶点具体是有什么用
当然有一些疾病是的
但是在代谢领域这么复杂的疾病
确实挺难
Amylin这个机制就是这样的
Amylin也是一个多肽
类似GLP-1和GIP
它不能用同的是它主要是由胰岛分泌
所以它是另一个器官分泌的多肽
它也能够在全身内部游走
跟各个器官进行交叉对话
也打一套组合拳
它有自己的一套程序
让身体的代谢做一些调节
具体怎么调节呢很复杂
只能做实验才知道
在动物实验里和到最近为止
在人体的一二期实验里的
它展现了这几方面的潜力
一是它有一点的潜力是可以保存肌肉
但它的效果看着并不是特别的明显
第二它能够自己也达到相当强的减肥效果
它展现了跟司美格鲁肽超强GLP-1
差不多同样的减肥效果
它单药就能够让体重下降15%或者以上
但这个事情其实也很重要
因为用司美格鲁肽或者用礼来的替尔泊肽的患者
有很多减重效果不明显
平均是减15%到20%
肯定有一些人减得多
有一些人减得少 甚至有些人不减
因为这个市场如此得巨大
所以那些不减的人
换一个办法
他也许就能减
这又开辟了一个全新的市场
同时它也有潜力说耐受性会好一丢丢
总之 这是一个巨大的市场
Amylin作为一个单药
就能够达到和司美格鲁肽类似减肥效果的机制
大家对它就寄予厚望
你刚刚有提到它的作用机制
是Amylin跟GLP-1的结合
就是它作为单药跟司美格鲁肽的区别是什么
你考倒我了
但实际上你可能会考倒所有的药物专业人士
因为它的作用机制实在是太复杂了
它从胰岛被释放出来
但身体里很多其他器官也释放它
它一旦被释放出来以后
它就在我们的身体里游走
它跟很多的器官
包括大脑里面有一些特定的部位
包括肝脏 肠道很多的器官进行复杂交叉对话
它就像一个复杂的AI程序
你给它一个prompt
背后发生的这个中间的过程
它就是一个黑盒子
你很难真的去了解它具体做了什么
只能够从实验
就是我给这个药达到什么样的效果
来观测说它具体是什么样的作用
目前看来我们说三个机制
GLP-1单药能够有很强的减重效果
GIP就是礼来的替尔泊肽的第二个成分
它的单药没有很强的减重效果
它只有跟GLP-1组合
它能够把GLP-1的效果往前推一些
你要问我这是为什么
我也不知道 礼来也不知道
没有人知道 肯定有一些理论可以解释它
你去搜有一些文章来说
但这些大部分还是事后的解释
很难用第一性原理去推测
第三个机制就是我们刚才说的Amylin
Amylin也是它最早是作为糖尿病药获批
它也是慢慢地把它的有效性
一代一代的分子做提高了以后
现在已经可以达到一个效果
它单药可以跟司美格鲁肽取得几乎一样的减重效果
所以它一下子行业的热度就起来了
你想如果有一种武器
它可以打掉一个航空母舰
我现在有一个完全不一样的武器
第一种武器是试着打不掉
第二种武器还能再上
这个战略价值就很大
所以Amylin的行业热度也就起来了
所以这里有一个行业的更新
就在我们上次节目录完之后不久
又有一家大药厂加入了Amylin的战团
就是AbbVie艾伯维
它也花钱向一个欧洲的企业Gubra
也拿了一个一期阶段的Amylin分子
Gubra一期的Amylin数据
单药的减重看着也是相当的漂亮
所以这就是又一个证据
说Amylin单药可以达到类似司美格鲁肽这样的效果
我理解现在一期是不是还属于早期
具体它要推向市场
我们还要看它的二期跟三期的临床试验
尤其是三期以后
它的临床试验的数据出来以后
它如果还能持续这个效果的话
它可以说在这个市场上才是真正的有竞争力的
现在只是说它只有一个苗头
是的 对于Amylin来说
一方面是它这个分子机制
现在看来单药已经可以展现非常强的潜力
跟司美格鲁肽可以相媲美
但另外它可能有早先半代的分子
它跑的更快 可能会上市
这就是诺和深耕这个领域多年
所有这些人体里的多肽其实都被它挖过一遍了
没有什么它漏过的
当然具体分子可以再优化
所以它的每一个分子并不一定是终局
它其实有一个相当不错的Amylin的分子
就去跟司美格鲁肽放在一块儿
做成了一个组合版 叫做CagriSema
CagriSema其实已经三期读出了两个
一切顺利的话
今年年底或者是明年上半年就能在美国获批
这个药现在它是一个什么样的状态
它的所有的实验数据从减重性 安全的耐受性方面
跟传统的GLP-1的单靶点药
跟GIP的双靶点药效果表现的是怎么样的
礼来出了替尔泊肽之后
所有投资人肯定就回去卷诺和
但诺和翻箱底找出了CagriSema
它把一个司美格鲁肽一比一的比例配上一份Amylin
它在早期研究中一路是稍微超过替尔泊肽的
同时它在安全性上也表现相当亮眼
当然这个我们说的是在二期相对小的样本
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